El término “interacción hidrofóbica” (o hidrófoba) alude a la tendencia de compuestos no polares a autoasociarse en un ambiente acuoso. Tal autoasociación no está impulsada por atracción mutua ni por lo que a veces es denominado de manera incorrecta como “enlaces hidrofóbicos”. La autoasociación minimiza la disrupción de interacciones desfavorables desde el punto de vista energético entre las moléculas de agua circundantes. 

    Dado que los hidrógenos de grupos no polares —como los grupos metileno de hidrocarburos— no forman enlaces de hidrógeno, afectan la estructura del agua que los rodea. Las moléculas de agua adyacentes a un grupo hidrofóbico tienen restricción en cuanto al número de orientaciones (grados de libertad) que les permiten participar en el número máximo de enlaces de hidrógeno favorables desde el punto de vista energético. La formación máxima de múltiples enlaces de hidrógeno, que maximiza la entalpía, sólo puede mantenerse al aumentar el orden de las moléculas de agua adyacentes, con un decremento acompañante de la entropía.

    La segunda ley de la termodinámica establece que la energía libre óptima de una mezcla de hidrocarburo­agua está en función tanto de la entalpía máxima (por formación de enlaces de hidrógeno) como de la entropía mínima (grados máximos de libertad). De este modo, las moléculas no polares tienden a formar gotitas a fin de minimizar el área de superficie expuesta y reducir el número de moléculas de agua cuya libertad de movimiento se restringe. De modo similar, en el ambiente acuoso de la célula viva las porciones hidrofóbicas de biopolímeros tienden a estar sepultadas dentro de la estructura de la molécula o dentro de una bicapa lípida, lo que minimiza el contacto con agua.